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全反式維甲（jiǎ）酸對於難治性ITP的免疫調節治療

2020-04-02 11:11:00

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       特發性（xìng）血小板減少性紫癜（ITP）可分（fèn）為急性型特發性血小板減少性（xìng）紫癜（aITP）和慢性（xìng）型特發性血小板（bǎn）減少性紫癜（cITP），約1/3成人cITP患（huàn）者可演變為慢性難治性（xìng）血小板減少性紫（zǐ）癜（RITP）。患者長期對糖皮質激素、免疫抑製劑和/或脾切除等一（yī）線治療無效或需（xū）要較高劑量潑（pō）尼鬆才（cái）能維持安全血（xuè）小板數量。目（mù）前尚無（wú）統一（yī）的治療方案。多數學（xué）者認為ITP是（shì）一（yī）種細胞免疫和體液免疫共（gòng）同參與的，以體（tǐ）液免疫為主的自（zì）身免疫性疾病，在RITP患（huàn）者體（tǐ）內CD4+T細胞表達異常，但（dàn）初始的（de）致病機製仍未（wèi）知。

       全反式維甲酸（ATRA）是（shì）一種誘導分化劑，但同時也是一種免疫調節劑，並對NZB/WF小鼠的自身免疫性腎炎有顯著療效，可抑製Th1細胞（bāo）而直（zhí）接促進Th2細胞的分化，從而平衡Th1/Th2的比率；另一方麵，ATRA可能發揮調節促炎和抗炎免（miǎn）疫反應之間的平衡，促進CD4+CD25+Treg細胞的分化，誘（yòu）導Foxp3的表達，發揮調節體內紊亂的（de）免疫係統，協助恢複正常的（de）免疫功能。我們在臨床上觀察了ATRA對RITP調控作用及治療效果。

       方法: 納入28例患者，女15例（lì）, 男13例，年齡9-67歲，平均年齡31.6歲，病程7月-6年（nián）,平均病程32.3個月。除1例少年患者激素治療外，其餘患者均服用環孢素等免疫抑製劑平均約4.4個（gè）月（yuè）及2例脾切無效患者。治療方案為在原無（wú）效方案中（zhōng）加入ATRA（10mg tid）。正常對照者為我院體檢中心選取的（de）體檢結（jié）論為正常的健康人，男7人，女10人，平均年齡32.3歲。RITP組和正常（cháng）對照組年齡性別組成差異無統（tǒng）計學意義。

結果:

       療效:28例患者經（jīng）ATRA治療後顯效8例 ，良效7例，總有效率為53.6%，進步5例，無效8例，所有患者未出現肝腎功能損害。有效患者血小板計數升至50x109/L以上所需時間為3.1個月。治（zhì）療後有效組患者外周血小板數量達109.1±30.1x109/L，較治（zhì）療前明顯升高（P<0.01）；無效組治療前後血小板計（jì）數未見明顯差異。見表1。

ATRA對RITP患者CD4+CD25highT細胞的影響:RITP患者外周血CD4+CD25+T及CD4+CD25highT細胞表達水（shuǐ）平明顯低於正常對照組（P<0.01）；治療有效組ATRA治療前CD4+CD25+T及CD4+CD25highT細胞表達有差異（P<0.05）；無效（xiào）組治療（liáo）後患者外周血CD4+CD25+T及（jí）CD4+CD25highT細胞表達水平較治療前無顯著差異。

ATRA對RITP患者T細胞（bāo）因子（zǐ）的影響: 治（zhì）療前患者血（xuè）清IFN-γ、IL-4與TGF-β1濃度（dù）與正常對照組有顯著差異（P<0.05）。經ATRA治療後，治療有效組IL-4與TGF-β1明顯上升，較（jiào）治療（liáo）前顯著增加（P<0.05）；IFN-γ則明顯低（dī）於（yú）治（zhì）療前（qián）（P<0.05）；無效組治（zhì）療前後均無差異；治療前患者血清IL-2和IL-10濃度較正常（cháng）對照組無明顯差異，經ATRA治療前後均未見顯著差（chà）異。

討論（lùn）: RITP是臨床上較難處理的出血性疾病之一，患者有較（jiào）嚴重（chóng）的出血傾向應用各種強烈的免疫抑製劑治療療效不佳，副作用大，所以開發一種療（liáo）效佳且副作用（yòng）小（xiǎo）的藥物來治療RITP為一巨大挑戰。ATRA因其（qí）調節上皮細胞分化與生長，維持上皮組織的正常角質化過程而應用於皮膚科，後發現ATRA具有很強的誘導分（fèn）化腫瘤細胞作用，從而為我國為治療急性早幼粒細胞白血病（APL）提供了（le）新（xīn）方法（fǎ）。近年來發現（xiàn），ATRA具有較強（qiáng）的免疫調節作用。我們首次試（shì）用ATRA治療RITP總有效率達53.6%，2例患者服（fú）用ATRA後出現中、重度頭痛，停藥後症狀緩解或好轉，而大部分服用（yòng）ATRA患者出現口唇幹裂但均（jun1）未出現（xiàn）肝、腎功能損害。其隨訪最長時間為（wéi）15個月，病人血小板計數恢複正常至今維持12個月。