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ATRA通過Notch-1/Jagged-1信號通路（lù）修複ITP間充（chōng）質幹細胞功能不全

2020-07-20 11:09:00

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ITP是一（yī）種自身免（miǎn）疫性疾病，其中樹突狀細胞(DCs)在免疫耐受破（pò）壞中起著至關重要的（de）作用。間（jiān）充質幹細胞(MSCs)可以促進調節性樹突（tū）狀細胞(regDCs)發育。ITP中與MSCs分化相關的DCs具有抑製CD3+T細胞增殖、抑製Th1分化、調節Tregs的能力。ITP骨髓（suǐ）間充質幹細胞（bāo）中Jagged-1、NICD-1和（hé）Hes-1的表達減少。全反式維甲酸（ATRA）預處理可部（bù）分恢複ITP患者和正常人骨髓間充質幹細胞誘導衍生regDCs的能（néng）力，部分糾正MSCs損傷，與Notch-1/Jagged-1信號通路相關（guān）。因此ATRA是ITP的潛在治療選擇。 

 

方法 

32例新診斷的ITP患者 VS 20名健（jiàn）康對照組。采集（jí）其間充質幹細胞，用不同（tóng）劑量的ATRA（10-9-10-6m）預處理，確定ATRA的******濃度，采集經ATRA處理的MSCs，與CD34+造血祖細胞（bāo）共培養誘導DCs分化。 

 

結果

1.對照組MSCs可以顯著抑製（zhì）mDCs上CD80/CD86的表達，而ITP-MSCs的抑（yì）製能力明顯受損（圖1A）。與對（duì）照組（zǔ）MSC-DC相比，ITP-MSC-DC誘導CD4+CD25+FoxP3+ 生成Tregs的比（bǐ）例明顯降低（圖1B）。ITP-MSCs中（zhōng）Jagged-1的mRNA水平顯著降低（圖1C）。Notch-1信號通（tōng）路在MSCs免疫（yì）調節中發揮了（le）重要作（zuò）用，Hes-1為Notch信號（hào）通路的靶基因，ITP-MSCs中Hes-1和NICD-1的蛋（dàn）白表達顯著下降（圖1D、E）。

圖（tú）1.（A）CD80、CD86在mDCs、對（duì）照組MSCs-DCs和ITP-MSCs-DCs上（shàng）的表達（B）原代培養的CD4+CD25+FoxP3+T細胞的百分率（C）Jagged-1在ITP-MSCs中的表達（D)對照組MSCs和（hé）ITP-MSCs中Notch-1、2、3、4的表達（dá）（E)ITP-MSCs中NICD-1和Hes-1的表達

 

2.ATRA在10-9~10-7m的（de）濃度梯度時可以顯著（zhe）促進ITP-MSC介導的CD80對DCs表達的抑製作用，且呈（chéng）劑量依賴（lài）性（圖2A）。ITP患者CD80/CD86的表達能力增強，而ATRA可以（yǐ）抑製DCs上（shàng）CD80/CD86的（de）表達（圖2B），提高CD4+CD25+FoxP3+Treg的表達水（shuǐ）平（圖2C）。

 

圖2.(A)用不同濃度10-9~10-6m的ATRA處（chù）理ITP-MSCs，分析CD80在DCs上的表達水平（B）CD80/CD86表（biǎo）達水平（C）CD4+CD25+FoxP3+Treg表達水平

 

3.ATRA可以增加NICD-1表達，顯著（zhe）增加靶基因Hes-1的（de）表達，上調mRNA和蛋白水（shuǐ）平上Jagged-1的表（biǎo）達。

圖3.（E）MSCs中NICD-1蛋白表達水（shuǐ）平（F）ATRA治療後MSCs中（zhōng）Hes-1的表達水平（H）經ATRA處理的MSCs中Jagged-1的表達水平

 

結論

ATRA是維生素A的重要（yào）代謝產物，具有生物活性，對機體的免疫和耐受起（qǐ）著重（chóng）要作用。ATRA被用於（yú）治療急性早幼（yòu）粒（lì）細胞白血病和自身（shēn）免疫性疾病，如係統性紅斑狼瘡、類風（fēng）濕關節炎等。本研究通過糾正MSC缺陷，提出（chū）了ATRA治療ITP的新機製。結果發現，MSCs誘導regDC的分化缺陷可能與ITP的發病機製（zhì）有關。Notch-1/Jagged-1信（xìn）號通路下（xià）調可能與ITP中MSCs的功能受損有關。ATRA預處理（lǐ）ITP-MSCs後，通過Notch-1/Jagged-1信（xìn）號通路誘導regDCs分化的免疫調（diào）節能力明顯（xiǎn）增強，進（jìn）一步證實了ATRA是ITP治療的新選擇。

 

 

 

參考文（wén）獻

Xiaohui Zhang, et.al,Impaired Function of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells From Immune Thrombocytopenia Patients in Inducing Regulatory Dendritic Cell Differentiation Through the Notch-1/Jagged-1 Signaling Pathway. 2017;26(22):1648-1661.

 

關鍵信息

1.該項（xiàng）研究指出以下（xià）哪個藥物具有調節（jiē）Notch-1/Jagged-1信號通路的作用（）

A 全反式維甲（jiǎ）酸     B 地塞米鬆     C 長春新堿     D 柔紅黴素

 

2.該項研究采集的是哪（nǎ）一類ITP患者的骨髓標本（）

A. 持續性ITP       B.難治性ITP    C.慢（màn）性ITP     D.新診斷ITP

 

3.該項研究提出ITP骨髓間充質幹細胞中Jagged-1、NICD-1和Hes-1的表達（   ）

A.增多          B.減（jiǎn）少       C.不變       D.不清楚

 

答案

1.A   2.D   3.B